Il padre si occupa del commercio di impianti di riscaldamento, mentre la madre è una maestra. Palladino è il più giovane di tre fratelli ed è alto 1,83 m.
A quattordici anni ha iniziato a recitare con la Children's Repertory Company della vicina New Rochelle, ma è diventato uno studente di recitazione a tutti gli effetti quando ha fatto domanda ed è stato accettato al Marymount Manhattan College, un campus per sole donne, aperto anche agli uomini per il programma di studio teatrale.Qui ha ottenuto il suo diploma.
L'attore ha anche suonato con il fratello Chris nella rock band alternativa "No More Happy Faces" per ben quattro anni e nel frattempo ha continuato a recitare,ottenendo un ruolo fisso nella serie TV "Short-Attention Span Theatre" della Comedy Central.
Nel 1996 è pure stato un veejay di MTV, mentre continuava a suonare con la sua band.
Per molto tempo l'attore ha avuto i capelli lunghi e quando ha deciso di tagliarseli, una settimana dopo ha superato il provino per diventare membro fisso nella serie comica "Love and Marriage", a cui sono seguiti subito altri lavori come un ruolo nella serie "Murphy Brown " e in "DiResta". Nello stesso giorno della scadenza del suo contratto di lavoro in quest'ultima serie TV l'attore è stato scelto per il film "U-571" per interpretare un marinaio americano nella seconda guerra mondiale, al fianco di Matthew McConaughey, Bill Paxton e Harvey Keitel.
L'attore ha recitato nel lungometraggio "Can't Hardly Wait" e nelle pellicole indipendenti "This space between us", "The week that girl died", "Roadkill".
Di recente ha ultimato il suo lavoro nel film "Finder's Fee", con James Earl Jones ed è stato anche guest-star nel telefilm "Party of five".
In "E.R." ha interpretato il dottor Dave Malucci fino all'autunno 2001 e riguardo alla sua esperienza in questo telefilm di successo ha dichiarato:"Una volta ho lavorato nella serie TV che ha toccato il minimo storico di share come programma in prima serata ( il riferimento è a "DiResta"). Ora invece faccio parte della serie TV più famosa del momentoil tutto è abbastanza surreale!".
Sul personaggio di Malucci dice: "Mi piace la sua predisposizione a fare uno strappo alle regole pur di salvare un paziente. Malucci apprezza l'arguzia nelle persone e gli piace disturbarle per provocarne una reazione. E' tenace ed ha una forte volontà".
Nel tempo libero Palladino pratica la box, scrive e va in giro con il suo cane, un incrocio di varie razze, di nome Daisy.
L'attore è un fedele fan dei New York Yankees.
Per qualche tempo è stato fidanzato con l'attrice Sarah Jane Potts mentre attualmente la sua compagna è Jaime Lee, una disegnatrice di abiti.
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