Nelle ultime serie di E.R., Phifer interpreta un giovane dottore arrogante che è solito fare le cose prima di chiederne il permesso,movimentando ancor di più, se possibile, il sempre caotico e affollato pronto soccorso.
Nato e cresciuto a New York City il 29 dicembre 1975, Mekhi ha un fratello gemello.
Dopo aver interpretato nel 1995 il personaggio di Strike, uno spacciatore di droga coinvolto nella copertura di un omicidio nel film "Clockers" di Spike Lee, ha rivestito un altro ruolo importante nel film commedia "High school high" (1996) ed è stato co-protagonista nel film di terrore della Columbia Tristar "I still know what you did last summer" (1998), con Jennifer Love Hewitt e Freddie Prinze jr.
L'attore ha inoltre recitato in alcuni film per la TV quali "The tuskegee Airmen" (1995); "Subway stories " e "Brian's song" (2001).
Phifer ha lavorato anche con la cantante Beyoncé Knowles (che fa parte del gruppo pop delle Destiny's Child) nel film "Carmen: a hip hop opera" grazie all'iniziativa di MTV di rilanciare la leggenda di "Carmen".
Mekhi ha ottenuto una nomination per il NAACP IMAGE AWARD grazie alla sua partecipazione ad un altro film TV:"A lesson before dying" (1999), con Don Cheadle ed ha ricevuto un'altra nomination per il personaggio del dottor Pratt interpretato in E.R.
Tra i successi portati sul grande schermo ricordiamo "Soul food" (1997); "Hell's Kitchen"; "NYC"; "Tears of a clown" nonché il thriller " An uninvited guest".
Altro film noto al grande pubblico è "O come Otello" (2001) in cui Phifer ha interpretato il ruolo di Odin,capitano di una squadra campione di basket del liceo, al fianco di Julia Stiles e Josh Hartnett,suoi co-protagonisti.
Phifer è inoltre apparso nel 2002 nel film "The impostor" al fianco di Gary Sinise, Madeline Stowe e Vincent D'onofrio che fa parte del cast del telefilm "Law and order :criminal intent" della NBC.
Sempre nel 2002, l'attore ha recitato con il cantante Eminem, Brittany Murphy e Kim Basinger nel film "8 mile" di Curtis Hanson, film acclamato dalla critica.
Phifer è stato anche guest-star nella serie TV "Homicide:life on the street" e in "New York undercover".Inoltre è apparso nel video musicale "The boy is mine" di Brandy e Monica e nel 2003 ha recitato al fianco di Jessica Alba nel film "Honey".
Ha inoltre recitato nel remake di un classico del terrore del 1978 "Dawn of the dead" (2004) accanto a Ving Rhames e a Sarah Polley nonché in "Slow burn" (2004) con Ray Liotta.
L'attore è il più giovane tra i proprietari dell'Athletes Foot, una catena di negozi che vende scarpe per atletica in franchising in California.
Phifer risiede a Los Angeles, ha un figlio, Omi, avuto dalla moglie Malinda Williams, ma secondo alcune fonti, pare che attualmente i due abbiano divorziato.
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